Ngày 23-9-1945, tức là chỉ 21 ngày sau khi khai sinh Nước Việt Nam Dân chủ Cộng hòa, thực dân Pháp lại dã tâm xâm chiếm nước ta một lần nữa. Chúng nổ súng tấn công Sài Gòn, mở đầu cuộc chiến tranh xâm lược nước ta lần thứ hai. Nhân dân Nam Bộ chưa kịp hưởng niềm vui thanh bình, lại tiếp tục tay gậy tầm vông vùng lên cứu nước theo lời kêu gọi của Đảng, của Bác Hồ.
Chỉ 4 ngày sau khi Chủ tịch Hồ Chí Minh đọc Tuyên ngôn Độc lập, phái bộ quân sự Anh đã có mặt ở Sài Gòn. Theo gót quân Anh kéo vào Sài Gòn là một đại đội biệt kích Pháp mặc quân phục Anh, khi tới Sài Gòn chúng lập tức được điều đi chiếm một số vị trí quan trọng của quân Nhật đã chiếm đóng trước đó...
Dự liệu được tình hình, Chủ tịch Hồ Chí Minh đã ra lời kêu gọi Nhân dân Việt Nam hãy sẵn sàng đợi lệnh Chính phủ để chiến đấu.
Ngày 12-9, thêm 2 đại đội biệt kích Pháp đến Sài Gòn, lần này chúng công khai mặc quân phục Pháp, theo chân sư đoàn 20 quân Anh. Ngày 19-9, đại tá Pháp Xê-đin được Đờ Gôn bổ nhiệm làm ủy viên Chính phủ Pháp ở miền Nam Việt Nam, đã họp báo trắng trợn tuyên bố việc quân đội Pháp có ý định duy trì trật tự ở Sài Gòn và thành lập một chính phủ theo tuyên bố Bra-da-vin ngày 24-3-1945 của Đờ Gôn. Ngay đêm sau đó chúng chiếm khám lớn Sài Gòn, thả hơn 1.400 lính Pháp bị Nhật bắt giữ, ngang nhiên phá phách, cướp bóc rất trắng trợn và ra lệnh thiết quân luật...
Trong khi đó ở miền Bắc, nạn đói khủng khiếp vẫn đang hoành hành, gần 20 vạn quân Tưởng kéo vào với dã tâm không chỉ “diệt cộng, cầm Hồ”, mà hơn thế chúng muốn xóa bỏ chính quyền cách mạng non trẻ của Việt Nam, dựng lên một chính phủ bù nhìn thân Tưởng.
Ở Hà Nội, vừa lo đối phó với bọn Tưởng và bè lũ tay sai ở miền Bắc, Bác và Thường vụ Trung ương Đảng hàng giờ theo dõi chặt chẽ diễn biến phức tạp ở miền
Dã tâm của thực dân Pháp là muốn đô hộ nước ta lần nữa và ngày 23-9 chúng đã nổ súng đánh chiếm sở cảnh sát, trụ sở UBND, nhà máy điện, kho bạc..., chúng đã buộc nhân dân ta phải cầm súng để bảo vệ nền độc lập tự do vừa mới giành được từ tay Nhật. Quân và dân Nam Bộ, mở đầu là Sài Gòn-Chợ Lớn đã nhất tề đứng dậy, thay mặt nhân dân cả nước mở đầu cuộc kháng chiến...
Ngay sáng hôm sau 24-9, Chính phủ ra hiệu triệu đồng bào cả nước đứng lên tiêu diệt hết bè lũ xâm lăng để giữ gìn nền độc lập cho nước nhà. Ngày 26-9, Hồ Chủ tịch gửi thư cho đồng bào cả nước để kêu gọi kháng chiến, kêu gọi đồng bào giúp đỡ các chiến sỹ cách mạng.
Hưởng ứng lời hiệu triệu của Chính phủ, của Chủ tịch Hồ Chí Minh, khắp các địa phương Bắc-Trung-Nam sục sôi hướng về Nam Bộ “Cương quyết giành độc lập”, “Ủng hộ cuộc kháng chiến anh dũng của đồng bào Nam Bộ”, phát động “Quỹ ủng hộ Nam Bộ”, thanh niên nô nức tòng quân, các chi đội Nam tiến gấp rút lên đường vào Nam chiến đấu... Nhân dân Sài Gòn – Chợ Lớn đã triển khai nhiều biện pháp để bảo vệ thành quả cách mạng, các địa phương Nam Bộ ra sức củng cố, xây dựng lực lượng vũ trang.
Sáng 23-9-1945, quân Pháp được quân Anh giúp sức đã bất ngờ nổ súng đánh chiếm một số công sở của ta ở thành phố Sài Gòn, mở đầu cuộc chiến tranh xâm lược Việt Nam một lần nữa. Lập tức, các đơn vị tự vệ, thanh niên xung phong đã chiến đấu đánh trả quyết liệt để ngăn chặn bước tiến của quân thù.
Những tháng cuối năm 1945 và đầu 1946, lực lượng vũ trang và nhân dân các địa phương trên cả nước đã khẩn trương chi viện sức người, sức của cho Nam Bộ, Nam Trung Bộ và Tây Nguyên kháng chiến. Đồng thời, Kiều bào ta ở Thái-lan, Cam-pu-chia, Lào cũng tổ chức các chi đội hải ngoại từ nước ngoài về Nam Bộ. Các đơn vị vũ trang từ Bắc vào, từ nước ngoài về đã góp phần tăng thêm sức mạnh cho lực lượng vũ trang và nhân dân Nam Bộ chiến đấu, ngăn chặn bước tiến của quân địch.
Chủ động đối phó với âm mưu và thủ đoạn của địch, Ủy ban kháng chiến Nam Bộ ra lệnh cho các sư đoàn Cộng hòa Vệ binh và sư đoàn Dân quân cách mạng rút ra vùng ngoại ô. Tại nội thành Sài Gòn có 320 đội tự vệ chiến đấu và một số tiểu đoàn Cộng hòa vệ binh tuần tra canh gác công sở. Tuy mới hình thành, tổ chức còn phân tán, trang bị thô sơ, song với lòng yêu nước và nhiệt tình cách mạng, các đơn vị vũ trang Nam Bộ đã quyết tâm bảo vệ nền độc lập của dân tộc.
Ngày 24-9, Tổng công đoàn Nam Bộ hiệu triệu giai cấp công nhân sát cánh cùng toàn dân kháng chiến. Nhân dân triệt để thực hiện chủ trương không hợp tác với địch, tất cả công sở, hiệu buôn lập tức đóng cửa, các xí nghiệp ngừng hoạt động, chợ không họp, nhà máy điện, nhà máy nước bị phá. Nhân dân, tự vệ, công nhân, cảnh sát xung phong, thanh niên, sinh viên lập chướng ngại vật, đắp ụ, lập các ổ chiến đấu ngăn chặn địch. Cả Sài Gòn-Chợ Lớn vào trận.
Từ cuối tháng 10-1945, quân Pháp bắt đầu đẩy mạnh kế hoạch phá vây, mở rộng đánh chiếm ra vùng xung quanh Sài Gòn và các tỉnh Nam Bộ. Từ đây, cuộc chiến đấu của quân và dân Nam Bộ chuyển sang giai đoạn mới.
Trước tình hình địch mở rộng cuộc tiến công ra vùng đồng bằng sông Cửu Long, ngày 25-10, Hội nghị Xứ ủy Nam Kỳ mở rộng đã quyết định tăng cường sự lãnh đạo của Đảng đối với lực lượng vũ trang. Đồng chí Tôn Đức Thắng được cử phụ trách Ủy ban Kháng chiến và chỉ đạo lực lượng vũ trang Nam Bộ. Phát huy tinh thần chiến đấu của các đơn vị vũ trang Sài Gòn-Gia Định, lực lượng vũ trang các tỉnh Nam Bộ đã chiến đấu dũng cảm, ngăn chặn địch khi chúng đánh rộng ra vùng đồng bằng sông Cửu Long.
Cuộc kháng chiến anh dũng của Nam Bộ, Nam Trung Bộ và Tây Nguyên đã ngăn chặn một bước sự xâm lược của thực dân Pháp, đánh đòn đầu tiên vào âm mưu đánh nhanh, thắng nhanh của thực dân Pháp làm tiêu hao một bộ phận sinh lực địch, hoàn thành tốt nhiệm vụ kìm giữ quân địch trong thành phố và các thị xã trong một thời gian dài, góp phần to lớn vào công cuộc đấu tranh giữ vững chính quyền nhân dân, chủ quyền dân tộc.